Hóa xạ trị ung thư vòm mũi họng

Tại Việt Nam, ung thư vòm mũi họng (UTVMH) thường gặp nhất là typ III, hay còn gọi là ung thư biểu mô không biệt hóa, chiếm hơn 90% các trường hợp. Đây là điểm khác biệt đáng kể so với các quốc gia khác, ví dụ như Hồng Kông (typ III chiếm phần lớn, typ I chỉ 3%, typ II 10%) hay Bắc Mỹ (typ I chiếm 20%). Đặc điểm này có ý nghĩa quan trọng trong việc lựa chọn phác đồ điều trị. UTVMH typ III đáp ứng tốt với cả hóa trị và xạ trị, nhưng thường di căn hạch sớm, đặc biệt ở giai đoạn N2-N3, M0, làm tăng nguy cơ di căn xa. Do đó, việc lựa chọn phương pháp điều trị, đặc biệt là việc cân nhắc sử dụng hóa trị trước hay không, cần dựa trên tình trạng bệnh cụ thể. Việt Nam là nước đang phát triển, điều kiện chăm sóc sức khỏe và xử trí độc tính điều trị còn hạn chế, đặt ra thách thức trong việc tìm kiếm phác đồ tối ưu, vừa hiệu quả, vừa an toàn cho người bệnh UTVMH. Các nghiên cứu trước đây chủ yếu tập trung vào xạ trị đơn thuần, cho thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm ở giai đoạn I-II đạt 80-85%, nhưng ở giai đoạn III-IVb chỉ còn 34-56%, với tỷ lệ tái phát và di căn cao. Từ những năm 70 của thế kỷ XX, vai trò của hóa trị trong điều trị UTVMH giai đoạn tiến xa đã được khẳng định, đặc biệt là đối với typ III. Tuy nhiên, việc tìm kiếm một phác đồ tối ưu, phù hợp với điều kiện Việt Nam vẫn là một thách thức lớn.

Xạ trị vẫn là phương pháp điều trị chủ yếu cho UTVMH do đặc điểm giải phẫu và độ nhạy cảm của ung thư với bức xạ ion hóa. Tuy nhiên, từ những năm 1990, việc kết hợp hóa trị (như cisplatin) đồng thời với xạ trị đã được áp dụng rộng rãi, giúp giảm tái phát tại chỗ, tại vùng và di căn xa, đồng thời cải thiện đáng kể tỷ lệ sống thêm. Phác đồ hóa xạ trị đồng thời với cisplatin 100mg/m² truyền theo chu kỳ 3 tuần, sau đó bổ trợ 3 chu kỳ cisplatin + 5FU, được khuyến cáo trong hướng dẫn điều trị của NCCN (1998) và được áp dụng rộng rãi ở các nước Âu Mỹ. Tuy nhiên, phác đồ này cũng tiềm ẩn thách thức lớn về độc tính cấp cao và tỷ lệ người bệnh hoàn tất điều trị thấp. Các nghiên cứu tại Singapore, Hồng Kông, Đài Loan và Nam Trung Quốc cho thấy hóa xạ trị đồng thời, có hoặc không có hóa trị bổ trợ, cải thiện đáng kể sống thêm, nhưng tỷ lệ độc tính gộp lên đến 48%. Tại Việt Nam, việc áp dụng phác đồ này cũng gặp khó khăn do điều kiện kinh tế, cơ sở vật chất và khả năng theo dõi, chăm sóc bệnh nhân. Do đó, việc tìm ra phác đồ hóa xạ trị vừa hiệu quả lại an toàn, phù hợp với điều kiện Việt Nam là rất cần thiết. Các phác đồ của FNCA (NPC I, II, III) được đề cập như những lựa chọn thay thế, với ưu điểm là tuân thủ điều trị tốt hơn nhưng tỷ lệ tái phát và di căn vẫn còn cao. Nghiên cứu cơ bản cho thấy hóa trị trước làm tăng tỉ lệ đáp ứng gần 90% và giảm tỉ lệ di căn xa, mở ra hướng nghiên cứu mới về phác đồ hóa trị trước, tiếp theo là hóa xạ trị đồng thời với cisplatin liều thấp hàng tuần.

Tài liệu trích dẫn nhiều nghiên cứu trong nước về tỷ lệ mắc và độ tuổi mắc UTVMH tại Việt Nam. Các nghiên cứu của Phạm Thụy Liên, Nguyễn Chấn Hùng, Vũ Văn Vũ, Phạm Chí Kiên, Trần Hữu Tước, Nguyễn Hữu Thợi và Bùi Vinh Quang đều chỉ ra rằng độ tuổi mắc bệnh cao nhất nằm trong khoảng 40-59 tuổi. Nghiên cứu của Nguyễn Bích Thảo & CS năm 2014 tại bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ cho thấy 89,5% bệnh nhân ung thư vòm trên 41 tuổi, trong đó 68,4% nằm trong độ tuổi 41-60. Tuổi trung bình mắc bệnh được ghi nhận dao động từ 45 đến 53,3 tuổi. Những số liệu này cho thấy UTVMH chủ yếu ảnh hưởng đến nhóm tuổi trung niên và cao tuổi ở Việt Nam. Sự thiếu thống nhất trong các kết quả thống kê có thể liên quan đến sự khác nhau về phương pháp nghiên cứu, phạm vi nghiên cứu và thời điểm thu thập dữ liệu. Tuy nhiên, nhìn chung, các nghiên cứu đều chỉ ra độ tuổi mắc bệnh cao nhất tập trung ở nhóm 40-59 tuổi. Việc hiểu rõ hơn về đặc điểm dịch tễ học của UTVMH tại Việt Nam là rất quan trọng để có chiến lược phòng ngừa và điều trị hiệu quả.

Xạ trị là phương pháp điều trị chính cho ung thư vòm mũi họng (UTVMH) do vị trí giải phẫu đặc biệt và độ nhạy cảm của ung thư với bức xạ. Tỷ lệ sống thêm 5 năm sau xạ trị đơn thuần ở giai đoạn I-II khá cao (80-85%), nhưng giảm đáng kể ở giai đoạn III-IVb (34-56%), với tỷ lệ tái phát và di căn cao (40-47% trong vòng 2 năm). Liều xạ hiệu quả thường từ 65-70 Gy, kéo dài 6.5-7 tuần, với phân liều 1.8-2 Gy. Tuy nhiên, liều xạ cao hơn 70 Gy không mang lại lợi ích thêm mà lại tăng biến chứng. Các kỹ thuật xạ trị hiện đại như xạ trị 3D (xạ trị phù hợp thể tích), IMRT (xạ trị điều biến cường độ) giúp tập trung liều xạ vào khối u, hạn chế tối đa tác động lên mô lành, cải thiện kết quả điều trị và giảm độc tính. Xạ trị áp sát, sử dụng nguồn phóng xạ trực tiếp vào mô đích, được dùng để tăng liều xạ vào u nguyên phát, hạn chế biến chứng mô lành, thường phối hợp với xạ trị ngoài. Xạ trị tăng tốc, sử dụng nhiều phân liều trong ngày, vẫn còn gây tranh cãi về hiệu quả. Các độc tính cấp của xạ trị bao gồm viêm niêm mạc miệng (gần như 100% bệnh nhân), khô miệng (85-95%), mất vị giác, đau họng, khó nuốt. Những tiến bộ trong xạ trị như IGRT (xạ trị dưới sự hướng dẫn của hình ảnh) và xạ trị bằng chùm hạt proton giúp tăng độ chính xác và giảm độc tính, nhưng chi phí cao và chưa phổ biến rộng rãi.

Hóa trị đã chứng minh vai trò quan trọng trong điều trị UTVMH giai đoạn lan rộng, đặc biệt là typ III (ung thư biểu mô không biệt hóa). Cisplatin là thuốc hóa trị chủ lực, thường được phối hợp đồng thời với xạ trị. Một thử nghiệm lâm sàng pha III của Mỹ (1998) đã chứng minh hiệu quả của phác đồ hóa xạ trị đồng thời với cisplatin, tăng thêm 15-20% tỷ lệ sống thêm 5 năm so với xạ trị đơn thuần. Tuy nhiên, phác đồ này gây độc tính cấp cao, ảnh hưởng đến tỷ lệ hoàn tất điều trị. Carboplatin ít độc tính hơn cisplatin nhưng hiệu quả điều trị thấp hơn. Các dẫn xuất platin thế hệ 3 (oxaliplatin, iproplatin) còn đang trong giai đoạn nghiên cứu. Hóa trị bổ trợ trước xạ trị được xem xét để giảm di căn xa ở bệnh nhân có u và hạch lớn, nhưng các nghiên cứu pha III cho thấy không đem lại nhiều lợi ích về sống thêm. Một số nghiên cứu sử dụng cisplatin liều thấp hàng tuần trong hóa xạ trị đồng thời cho thấy khả năng dung nạp tốt hơn, nhưng lợi ích về sống thêm cần được nghiên cứu thêm. Phối hợp đa hóa chất đồng thời với xạ trị có thể cải thiện sống thêm, nhưng độc tính rất nặng. Việc xác định phác đồ hóa trị tối ưu trong hóa xạ trị đồng thời vẫn đang được nghiên cứu.

Tài liệu so sánh các phác đồ điều trị UTVMH, bao gồm phác đồ của NCCN (hóa xạ trị đồng thời liều cao cisplatin, độc tính cao, tuân thủ điều trị thấp) và phác đồ của FNCA (tuân thủ điều trị tốt hơn nhưng tỷ lệ tái phát và di căn xa còn cao). Nghiên cứu cơ bản cho thấy hóa trị trước làm tăng tỉ lệ đáp ứng gần 90% và giảm tỉ lệ di căn xa. FNCA đang nghiên cứu phác đồ mới với hóa trị trước (3 chu kỳ cisplatin và 5-FU), sau đó hóa xạ trị đồng thời với cisplatin liều thấp hàng tuần, cho kết quả khả quan ban đầu. Các nghiên cứu quốc tế, đặc biệt tại Châu Á (Trung Quốc, Hồng Kông, Singapore), cũng cho thấy sự khác biệt trong phác đồ hóa xạ trị đồng thời, với liều lượng và lịch trình điều trị đa dạng, dẫn đến sự khác biệt về hiệu quả và độc tính. Yếu tố thể chất của người châu Á được xem xét là một yếu tố ảnh hưởng đến việc lựa chọn liều lượng hóa chất. Điều trị đích, sử dụng Cetuximab (kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu EGFR), được đề cập như một phương pháp bổ trợ sau xạ trị, thường phối hợp với cisplatin hoặc carboplatin.

Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện K nhằm đánh giá phác đồ hóa xạ trị đồng thời kết hợp với hóa trị trước cho bệnh nhân ung thư vòm mũi họng (UTVMH) giai đoạn di căn hạch N2,3, M0, có mô bệnh học là typ III (ung thư biểu mô không biệt hóa). Đây là loại ung thư chiếm tỷ lệ cao tại Việt Nam (trên 90%). Mục tiêu là tìm ra phác đồ phù hợp nhất cho đối tượng bệnh nhân này tại Việt Nam, cân nhắc cả hiệu quả điều trị và sự an toàn, giảm thiểu độc tính. Phác đồ được áp dụng dựa trên kết quả khả quan từ các nghiên cứu của FNCA, bao gồm 3 chu kỳ hóa trị cisplatin và 5-FU trước khi bắt đầu hóa xạ trị đồng thời với cisplatin liều thấp hàng tuần trong 6 tuần xạ trị. Việc sử dụng hóa trị trước nhằm giảm nguy cơ di căn xa và giảm kích thước khối u trước khi xạ trị, từ đó giảm độc tính và tăng hiệu quả điều trị. Số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu là 97 người, tất cả đều được đánh giá chỉ số toàn trạng (PS) từ 0-2, đảm bảo khả năng chịu đựng điều trị. Các phương pháp đánh giá bao gồm khám lâm sàng, nội soi vòm mũi họng, chụp CT-scanner hoặc MRI trước, trong và sau điều trị để đánh giá đáp ứng điều trị.

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ hoàn thành phác đồ điều trị rất khả quan: 100% bệnh nhân hoàn thành 3 chu kỳ hóa trị trước và 100% được xạ trị đủ liều 70Gy. Tỷ lệ hoàn thành ít nhất 4 tuần và 6 tuần hóa xạ trị đồng thời lần lượt là 87.7% và 73.2%. Tỷ lệ đáp ứng điều trị cao, với 86.6% đáp ứng hoàn toàn tại u và 78.4% đáp ứng hoàn toàn tại hạch ngay sau điều trị. Sau 3 tháng kết thúc hóa xạ trị đồng thời, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn chung đạt 84.6%. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm và 5 năm đạt 84.6% và 76.3% tương ứng. Tỷ lệ sống thêm không bệnh 3 năm và 5 năm đạt 82.4% và 68.5%. Tỷ lệ tái phát và di căn tương đối thấp (12.4% và 16.5% tương ứng). Thời gian trung bình phát hiện tái phát và di căn lần lượt là 29.7 ± 21.8 tháng và 25.8 ± 18.5 tháng. Phân tích đơn biến cho thấy nhóm tuổi, chỉ số toàn trạng, mức độ hoàn thành phác đồ và đáp ứng điều trị ảnh hưởng đến thời gian sống thêm. Phân tích hồi quy đa biến Cox cho thấy đáp ứng chung sau điều trị là yếu tố tiên lượng có ý nghĩa thống kê cho thời gian sống thêm 3 năm và 5 năm.

Nghiên cứu cũng tập trung đánh giá độc tính của phác đồ điều trị. 100% bệnh nhân hoàn thành 3 chu kỳ hóa trị trước, trong đó độc tính độ III-IV trên lâm sàng không ghi nhận. Trong giai đoạn hóa xạ trị đồng thời (90 bệnh nhân), độc tính độ III-IV chủ yếu gặp ở niêm mạc (2.3%), buồn nôn/nôn (0.6%) và giảm bạch cầu trung tính (6.3%). Độc tính mạn độ III-IV trên niêm mạc và da diện tia đều chiếm 0.6%. Chỉ số toàn trạng (PS) theo thang điểm của WHO được sử dụng để đánh giá chất lượng sống của bệnh nhân. Trước điều trị, 63.5% bệnh nhân có PS 0, 35.3% PS 1 và 1.2% PS 2. Sau 3 tháng kết thúc điều trị, tỷ lệ PS 0 tăng lên 90.6% và PS 1 giảm xuống 9.4%. Sự thay đổi này cho thấy phác đồ điều trị gây ra một số tác dụng phụ ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, nhưng vẫn ở mức độ chấp nhận được và không ngăn cản việc hoàn thành phác đồ điều trị. Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0.05) giữa mức độ đáp ứng cơ năng tại thời điểm sau hóa trị trước và sau hóa xạ trị đồng thời. 12 bệnh nhân (12.4%) phải dừng phác đồ do độc tính cấp độ III-IV không hồi phục sau 2 tuần hỗ trợ, chuyển sang xạ trị đơn thuần.

Nghiên cứu tại Bệnh viện K xác định một số yếu tố tiên lượng ảnh hưởng đến thời gian sống thêm của bệnh nhân UTVMH giai đoạn di căn hạch N2,3, M0, typ III. Phân tích đơn biến chỉ ra các yếu tố như nhóm tuổi, chỉ số toàn trạng (PS theo thang điểm WHO), mức độ hoàn thành phác đồ điều trị và đáp ứng điều trị đều có ảnh hưởng thống kê đáng kể (p < 0,05) đến thời gian sống thêm. Chỉ số toàn trạng phản ánh khả năng chịu đựng của bệnh nhân với phác đồ điều trị, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống. Trong nghiên cứu này, bệnh nhân có chỉ số PS từ 0-2 được lựa chọn để đảm bảo khả năng dung nạp điều trị. Mức độ hoàn thành phác đồ cho thấy sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả điều trị. Đáp ứng điều trị, đánh giá dựa trên khám lâm sàng, nội soi và hình ảnh y tế, là một yếu tố tiên lượng quan trọng. Phân tích hồi quy đa biến Cox xác nhận đáp ứng chung sau điều trị là yếu tố tiên lượng có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) đối với thời gian sống thêm 3 năm và 5 năm. Các yếu tố khác như giai đoạn bệnh, mô bệnh học (typ III trong nghiên cứu này) cũng là những yếu tố tiên lượng đã được biết đến trước đó và được ngầm định trong nghiên cứu này.

Nghiên cứu đánh giá độc tính của phác đồ hóa xạ trị đồng thời kết hợp hóa trị trước. Trong giai đoạn hóa trị trước (3 chu kỳ cisplatin và 5-FU), không ghi nhận độc tính độ III-IV. Trong giai đoạn hóa xạ trị đồng thời, độc tính độ III-IV chủ yếu gặp ở niêm mạc (2.3%), buồn nôn/nôn (0.6%), và giảm bạch cầu trung tính (6.3%). Độc tính mạn độ III-IV trên niêm mạc và da diện tia chiếm 0.6%. Viêm niêm mạc miệng là độc tính cấp thường gặp nhất, ảnh hưởng lớn đến chất lượng sống và khả năng tuân thủ điều trị. Mức độ độc tính thay đổi tùy thuộc vào phác đồ hóa trị sử dụng. So sánh với các phác đồ khác như NCCN (độc tính cao, tuân thủ kém) và FNCA (tuân thủ tốt nhưng tỷ lệ tái phát cao), phác đồ này cho thấy khả năng dung nạp tốt hơn so với phác đồ NCCN nhưng vẫn có độc tính cao hơn so với phác đồ FNCA. 12 bệnh nhân (12.4%) phải dừng phác đồ do độc tính cấp độ III-IV không hồi phục, cho thấy cần phải có kế hoạch quản lý độc tính tốt trong quá trình điều trị. Việc theo dõi và xử trí độc tính kịp thời là rất quan trọng để đảm bảo chất lượng sống và sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân.

Nghiên cứu so sánh phác đồ điều trị ung thư vòm mũi họng (UTVMH) tại Việt Nam với các phác đồ được áp dụng ở các nước khác, đặc biệt là các nước châu Á (Trung Quốc, Hồng Kông, Singapore) và các nước Âu Mỹ. Phác đồ điều trị chuẩn của NCCN (National Comprehensive Cancer Network) được sử dụng rộng rãi ở các nước Âu Mỹ, bao gồm hóa xạ trị đồng thời với cisplatin liều cao, được đánh giá là hiệu quả trong việc cải thiện tỷ lệ sống thêm 5 năm (tăng thêm 15-20%). Tuy nhiên, phác đồ này cũng gây ra nhiều độc tính nặng, dẫn đến tỷ lệ tuân thủ điều trị thấp. Ngược lại, phác đồ của FNCA (Foundation for the Advancement of Cancer Research) cho thấy tỷ lệ tuân thủ điều trị tốt hơn, nhưng tỷ lệ tái phát và di căn xa vẫn còn khá cao. Tại các nước châu Á, do yếu tố thể chất hạn chế của người châu Á, việc áp dụng phác đồ của NCCN có thể dẫn đến tỷ lệ độc tính và nguy cơ tử vong cao hơn. Vì vậy, một số nghiên cứu đã thử nghiệm cisplatin liều thấp hơn, nhằm giảm độc tính và cải thiện khả năng tuân thủ điều trị. Nghiên cứu tại Bệnh viện K được thực hiện nhằm tìm kiếm một phác đồ tối ưu, vừa hiệu quả, vừa an toàn hơn, phù hợp với điều kiện của Việt Nam.

Nhiều nghiên cứu quốc tế, đặc biệt ở Singapore, Hồng Kông, Đài Loan và Nam Trung Quốc, đã chứng minh hiệu quả của hóa xạ trị đồng thời trong điều trị UTVMH, với tỷ lệ sống thêm 5 năm tăng 20% và độc tính gộp 48%. Tuy nhiên, đa số các nghiên cứu này sử dụng phác đồ đa hóa chất, liều cao, xen kẽ mỗi 3 tuần, gây ra độc tính nặng và tỷ lệ hoàn tất điều trị thấp. Nghiên cứu cơ bản cho thấy việc áp dụng hóa trị trước có thể tăng tỷ lệ đáp ứng gần 90% và giảm tỷ lệ di căn xa. FNCA đang nghiên cứu phác đồ mới (NPC III) kết hợp hóa trị trước (3 chu kỳ cisplatin và 5-FU) với hóa xạ trị đồng thời cisplatin liều thấp hàng tuần. Kết quả ban đầu cho thấy rất khả quan. Nghiên cứu tại Bệnh viện K áp dụng phác đồ tương tự, cho thấy tỷ lệ hoàn thành phác đồ điều trị cao, tỷ lệ đáp ứng tốt và tỷ lệ sống thêm khả quan. Tuy nhiên, cần so sánh thêm với các nghiên cứu quốc tế khác nhau về liều lượng và loại thuốc, để đánh giá hiệu quả và độc tính một cách toàn diện hơn. Các nghiên cứu quốc tế khác nhau về việc sử dụng hóa trị bổ trợ trước xạ trị, với một số nghiên cứu cho thấy lợi ích không đáng kể về sống thêm. Các nghiên cứu của Al-Sarraf, Chan, Lee, Lin cho thấy hiệu quả và độc tính của hóa xạ trị đồng thời thay đổi tùy thuộc vào phác đồ hóa trị được sử dụng.