LH và điều trị vô sinh BTĐN

Hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) biểu hiện qua nhiều triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng. Tuy nhiên, nồng độ LH (Luteinizing hormone) tăng cao được xem là một dấu hiệu đặc trưng của PCOS, xuất hiện ở khoảng 60% bệnh nhân. Điều này được nhiều nghiên cứu xác nhận, và được coi là một trong những chỉ số quan trọng để chẩn đoán bệnh. Việc tăng LH không chỉ là hậu quả mà còn là một phần nguyên nhân gây ra các rối loạn trong PCOS. Do đó, việc nghiên cứu về nồng độ LH và ảnh hưởng của nó đến tiên lượng điều trị PCOS luôn nhận được sự quan tâm lớn từ giới y học. Các nghiên cứu trong nhiều năm qua đã tập trung vào việc làm rõ vai trò của LH trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng này, dẫn đến nhiều tranh luận về tầm quan trọng của nó trong chẩn đoán và điều trị.

Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) dựa trên hội thảo ESHRE năm 2012, một số rối loạn chính liên quan đến LH trong PCOS bao gồm: khả năng đáp ứng của nồng độ LH với sự thay đổi của estrogen bị giảm, nang noãn không trưởng thành, bất hoạt thụ thể LH, mất cân bằng LH/FSH dẫn đến thiếu FSH tương đối, không phóng noãn, và sự gia tăng không phù hợp của LH. Hầu hết các rối loạn này đều liên quan trực tiếp hoặc gián tiếp đến LH, củng cố thêm vai trò quan trọng của LH trong cơ chế bệnh sinh của PCOS. Rối loạn phóng noãn, một trong những nguyên nhân hàng đầu gây vô sinh, thường liên quan đến PCOS, với khoảng 40% trường hợp rối loạn phóng noãn là do PCOS. Do đó, việc hiểu rõ cơ chế hoạt động của LH trong PCOS là chìa khóa để giải quyết vấn đề vô sinh ở những bệnh nhân này. Nghiên cứu sâu hơn về ảnh hưởng của LH đến khả năng sinh sản là rất cần thiết để cải thiện phương pháp điều trị.

LH được tiết ra theo nhịp xung, thay đổi trong ngày, và có sự gia tăng cả về tần số xung và biên độ xung ở phụ nữ bị PCOS. Sự tăng LH dẫn đến gia tăng sản xuất androgen từ các tế bào vỏ ở buồng trứng và kích thích sản xuất estrogen, gây ra những thay đổi mô học của buồng trứng. Có ba nguyên nhân chính gây tăng LH: tăng hoạt động của tuyến yên do kích thích từ GnRH (Gonadotropin-releasing hormone), tác động điều hòa ngược dương tính từ nồng độ estrogen cao mạn tính và rối loạn chuyển hóa cùng béo phì. Tuy nhiên, GnRH không tăng tiết một cách rõ ràng, mà có thể là do tăng nhạy cảm của tuyến yên với tuyến dưới đồi hoặc sự thay đổi quy luật tiết GnRH. Sự gia tăng LH phản ánh mức độ rối loạn kéo dài của hệ thống trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng, do nhiều nguyên nhân khác nhau, bao gồm cả yếu tố di truyền và môi trường. Nghiên cứu sâu hơn về sự biến thiên của LH, cả về số lượng và chu kỳ, là rất cần thiết để hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh của PCOS.

Tài liệu chỉ ra rằng hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) là một nguyên nhân phổ biến gây vô sinh. Cụ thể, rối loạn phóng noãn, một trong những nguyên nhân chính của vô sinh, có đến 40% trường hợp là do PCOS. WHO định nghĩa vô sinh là tình trạng không có khả năng thụ thai sau 12 tháng quan hệ tình dục đều đặn mà không sử dụng biện pháp tránh thai. Tỷ lệ mắc PCOS khác nhau tùy theo tiêu chuẩn chẩn đoán và dân tộc. Theo tiêu chuẩn NIH, tỷ lệ PCOS ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản là từ 6-10%, trong khi đó tiêu chuẩn Rotterdam 2003 đưa ra con số 15%. Các nghiên cứu trên quy mô quốc tế cho thấy sự biến động đáng kể trong tỷ lệ mắc PCOS, ví dụ ở Phần Lan là 14,2%, Iran từ 7,1% đến 14,6%, và ở nữ vị thành niên tại Mỹ từ 3,1% đến 18,5%. Ở Mỹ, người ta ước tính có khoảng 5 triệu phụ nữ trong độ tuổi sinh sản mắc PCOS (NIH 2012). Sự khác biệt này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán thống nhất và phù hợp với từng cộng đồng.

Một nghiên cứu tổng hợp 28 nghiên cứu khác nhau của Susanne và cộng sự (2012) cho thấy tỷ lệ đáng kể các bệnh nhân PCOS (từ 52% đến 76%) gặp phải các vấn đề về rối loạn tâm lý và trầm cảm khi được chẩn đoán mắc bệnh và trong suốt quá trình điều trị. Điều này cho thấy tầm quan trọng của việc hỗ trợ tâm lý cho bệnh nhân PCOS. Việc xác định các yếu tố tiên lượng giúp rút ngắn thời gian điều trị và nâng cao hiệu quả điều trị là một vấn đề được các nhà nghiên cứu và lâm sàng đặc biệt quan tâm. Hơn nữa, việc nghiên cứu về PCOS và vô sinh không chỉ tập trung vào khía cạnh sinh lý mà còn cần xem xét các yếu tố tâm lý xã hội tác động đến quá trình điều trị và chất lượng cuộc sống của người bệnh. Tìm ra các yếu tố tiên lượng sẽ giúp các bác sĩ đưa ra phác đồ điều trị phù hợp và cá nhân hóa hơn, từ đó cải thiện chất lượng cuộc sống và tỷ lệ thành công trong điều trị vô sinh cho bệnh nhân PCOS.

Tỷ lệ mắc PCOS và do đó tỷ lệ vô sinh liên quan đến PCOS, khác nhau đáng kể giữa các quốc gia và dân tộc. Nghiên cứu của Koivunen R (1999) cho thấy tỷ lệ PCOS ở nhóm phụ nữ 20-45 tuổi tại Phần Lan là 14,2%. Teharani FR và cộng sự (2011) ghi nhận tỷ lệ PCOS ở Iran dao động từ 7,1% đến 14,6%, phụ thuộc vào định nghĩa được sử dụng. Một nghiên cứu đa quốc gia của M. Hickey và cộng sự (tháng 2 năm 2011) trên nữ vị thành niên cho thấy tỷ lệ mắc bệnh từ 3,1% đến 18,5%. Nghiên cứu của E.S. Knochenhauer và cộng sự (1998) tại Mỹ cho thấy tỷ lệ PCOS ở người da đen là 3,4% và ở người da trắng là 4%, theo tiêu chuẩn NIH. Sự khác biệt đáng kể này cho thấy yếu tố di truyền và môi trường có thể đóng vai trò quan trọng trong tỷ lệ mắc PCOS và việc điều trị vô sinh do PCOS cần được tiếp cận một cách toàn diện, cân nhắc đến các yếu tố văn hóa và dân tộc học.

Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) hay PCOS thể hiện nhiều triệu chứng lâm sàng đa dạng. Trong đó, nổi bật là các biểu hiện liên quan đến cường androgen như rậm lông và mụn trứng cá. Sự gia tăng testosterone, dẫn đến tăng DHT (Dihydrotestosterone) do tác động của men 5α-reductase, kích thích tăng tế bào sừng cổ nang lông, làm chít hẹp lỗ chân lông và tăng tiết bã nhờn, tạo điều kiện cho mụn trứng cá phát triển. Thống kê cho thấy mối liên hệ giữa mụn trứng cá và hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm, với khoảng 3/4 phụ nữ bị mụn trứng cá có hình ảnh này. Béo phì cũng là một triệu chứng lâm sàng thường gặp, chiếm tỷ lệ 30-50% ở phụ nữ mắc PCOS. Sự gia tăng testosterone kéo dài được cho là nguyên nhân gây tích tụ mỡ bất thường trên cơ thể, đặc biệt là vùng bụng, như đã được chứng minh trong nghiên cứu của Elbers JM (1997) trên phụ nữ chuyển giới được dùng testosterone thay thế. Ngoài ra, rối loạn kinh nguyệt cũng là một triệu chứng rất phổ biến trong PCOS. Tuy nhiên, mối liên hệ giữa các triệu chứng lâm sàng này với nồng độ LH vẫn cần được nghiên cứu thêm.

Triệu chứng cận lâm sàng của HCBTĐN tập trung vào định lượng nội tiết tố. Năm 1931, Fevold HL và cộng sự đã phát hiện ra hormone luteinizing (LH) và hormone kích thích nang trứng (FSH). Mc Arthur và cộng sự (1958) đã nghiên cứu nồng độ FSH và LH trong nước tiểu và nhận thấy sự gia tăng LH ở phụ nữ mắc PCOS. Các nghiên cứu sau đó xác nhận tỷ lệ tăng LH ở bệnh nhân PCOS dao động từ 44% đến 82%. Chỉ số khối cơ thể (BMI) là một chỉ số cận lâm sàng quan trọng khác, được sử dụng để đánh giá tình trạng béo phì ở bệnh nhân PCOS. Theo WHO (2004), BMI cut-off 25 là một chỉ số đánh giá chung trên toàn cầu, mặc dù không có chỉ số riêng biệt cho từng chủng tộc và quốc gia. Việc đo lường các hormone này, đặc biệt là LH và FSH, cùng với BMI là cần thiết để chẩn đoán và theo dõi điều trị PCOS.

Tài liệu đề cập đến việc sử dụng Clomiphene Citrat (CC) đơn thuần hoặc kết hợp với FSH để điều trị HCBTĐN. CC hoạt động bằng cách cạnh tranh với thụ thể estrogen, kích thích tăng GnRH và tăng FSH nội sinh. Việc bổ sung FSH giúp tăng nồng độ FSH trực tiếp, giảm tổng liều FSH cần thiết và rút ngắn thời gian điều trị so với sử dụng FSH đơn thuần. Một nghiên cứu của Mahamad E và cộng sự (2013) trên 174 bệnh nhân không đáp ứng với CC đơn thuần cho thấy phác đồ kết hợp CC và FSH có tỷ lệ thụ thai cao hơn và tiêu thụ ít FSH hơn so với sử dụng FSH đơn thuần. Tuy nhiên, hiệu quả điều trị vẫn phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm cả nồng độ LH ban đầu. Sự thay đổi nồng độ LH sau điều trị, đặc biệt là sự giảm nồng độ LH, được coi là một dấu hiệu quan trọng đánh giá hiệu quả của việc kích thích phóng noãn.

Phẫu thuật nội soi đốt điểm buồng trứng là một phương pháp điều trị khác được đề cập. Kỹ thuật này sử dụng dao laser hoặc dao điện để tạo các lỗ nhỏ trên bề mặt buồng trứng. Mặc dù tiêu chuẩn kỹ thuật chưa rõ ràng, nhưng các nhà lâm sàng thường sử dụng dao điện đơn cực. Nồng độ LH trong máu tăng ngay sau phẫu thuật nhưng sau đó giảm, trong khi tần số nhịp LH không đổi nhưng biên độ giảm. Sự thay đổi nồng độ LH trở thành yếu tố đánh giá hiệu quả điều trị tốt nhất. Giảm LH, tăng FSH, và tỉ lệ LH/FSH trở lại bình thường là dấu hiệu chức năng buồng trứng được phục hồi. Tỷ lệ thành công của phương pháp này được báo cáo dao động từ 53% đến 92%, với hiệu quả phóng noãn kéo dài, tuy nhiên vẫn có tranh luận về phương pháp này và các tác dụng phụ lâu dài.

Đối với các trường hợp không đáp ứng với các phương pháp điều trị khác, thụ tinh ống nghiệm (IVF) được xem là lựa chọn. Tỷ lệ chỉ định IVF cho các trường hợp vô sinh do PCOS ở Mỹ là 6%, và 4,6% tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương. Các phác đồ IVF được đề cập bao gồm phác đồ ngắn (short protocol) sử dụng Diphereline kết hợp FSH, phác đồ dài và ngắn sử dụng GnRH agonist, và phác đồ sử dụng GnRH antagonist kết hợp hMG/FSH. GnRH agonist giúp hạn chế rụng trứng và hoàng thể hóa sớm. GnRH antagonist có thời gian kích thích ngắn hơn và lượng thuốc ít hơn so với phác đồ dài. Các nghiên cứu cho thấy phác đồ GnRH antagonist có thể hiệu quả hơn GnRH agonist trong IVF cho bệnh nhân PCOS, đặc biệt là đối với những người có chỉ số BMI >24. Nghiên cứu của Nienke S Weiss và cộng sự (2015) cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ sinh sống, mang thai lâm sàng, và quá kích buồng trứng khi sử dụng các loại gonadotrophin khác nhau (rFSH, FSH có nguồn gốc tiết niệu, hMG).

Cơ chế bệnh sinh của Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) phức tạp và chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Tuy nhiên, tài liệu chỉ ra hai cơ chế chính: tăng nồng độ LH và kháng insulin. Sự tăng LH kéo dài kích thích tế bào vỏ buồng trứng sản xuất testosterone, dẫn đến biểu hiện cường androgen như rậm lông và mụn trứng cá. LH tăng cũng kéo theo tăng estrogen kéo dài và thiếu progesterone tương đối, gây rối loạn rụng trứng và rối loạn kinh nguyệt. Mặt khác, kháng insulin làm tăng tiết testosterone, góp phần vào các triệu chứng cường androgen. Sự phân bố cân nặng ở bệnh nhân HCBTĐN rất đa dạng, với nhiều người có cân nặng bình thường hoặc thậm chí gầy, cho thấy cơ chế bệnh sinh không nhất thiết luôn liên quan đến kháng insulin. Trong một số trường hợp, tăng nồng độ LH có thể là cơ chế chính gây ra bệnh.

Nghiên cứu của Richard S và cộng sự (2007) tổng kết 15 nghiên cứu khác nhau đã chỉ ra mối liên hệ di truyền trong HCBTĐN, nhưng chưa xác định được các quy luật di truyền cụ thể. Chen ZJ và cộng sự (2011) đã xác định gần 100 gen có thể liên quan đến biểu hiện lâm sàng của HCBTĐN, bao gồm các gen liên quan đến steroid buồng trứng, nội tiết tố steroid, gonadotropin, hoạt động tiết insulin, năng lượng homeostasis, và tình trạng viêm mạn tính. Trong đó, nhóm gen liên quan đến gonadotropin, đặc biệt là Kisspeptin – GPR54, đóng vai trò quan trọng trong việc bắt đầu kích thích tiết GnRH, FSH, và LH. Nghiên cứu sâu hơn về các gen này có thể giúp làm rõ hơn cơ chế di truyền gây ra HCBTĐN và phát triển các phương pháp điều trị có định hướng gen. Tương tác giữa gen và môi trường cũng được cho là có vai trò quan trọng trong sự phát triển của HCBTĐN.

Nghiên cứu về ảnh hưởng của Bisphenol A (BPA) đến HCBTĐN cho thấy BPA có thể ảnh hưởng đến nồng độ hormone, cụ thể là làm giảm nồng độ E2 (Estrogen) và tăng nồng độ LH ở chuột. BPA cũng gây ra sự thay đổi trong cấu trúc nang noãn, giảm nang nguyên thủy nhưng tăng nang sơ cấp và thứ cấp. BPA thâm nhập cơ thể người qua nhiều con đường, bao gồm thức ăn, nước uống, không khí và bụi. Nồng độ BPA đã được phát hiện trong 95% mẫu nước tiểu của con người. BPA có thể tác động đến tuyến yên và buồng trứng thông qua việc giảm hoạt tính enzyme aromatase, dẫn đến giảm tổng hợp estrogen. Những nghiên cứu này cho thấy sự tiếp xúc với BPA trong môi trường có thể góp phần vào sự phát triển của HCBTĐN thông qua ảnh hưởng đến cân bằng nội tiết tố, đặc biệt là LH.