Hóa xạ trị u não: Kết quả nghiên cứu

Phần này trình bày số liệu dịch tễ học về u sao bào độ cao, cho thấy sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh trên toàn cầu. Tại Hoa Kỳ năm 2008, ghi nhận khoảng 21.810 trường hợp mới mắc và 13.810 ca tử vong do u hệ thần kinh trung ương nguyên phát. Tỷ lệ mắc tăng trung bình 1,1%/năm. Tuy nhiên, nhờ tiến bộ trong điều trị, tỷ lệ tử vong giảm dần, tỷ lệ sống thêm 5 năm ở những người mắc u não nguyên phát đã được cải thiện từ 24% (1975-1977) lên 35% (1996-2003). U thần kinh đệm ác tính chiếm 35-45% các khối u não nguyên phát, trong đó, gần 85% là u sao bào độ cao. Bệnh hiếm gặp trước 20 tuổi và tỷ lệ mắc tăng đáng kể sau 40 tuổi. Những số liệu này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc nghiên cứu và tìm ra các phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho u sao bào độ cao, nhằm cải thiện tỷ lệ sống sót và chất lượng cuộc sống của người bệnh.

Tài liệu phân loại u hệ thần kinh trung ương thành 7 nhóm chính: (1) u biểu mô thần kinh (neuroepithelial), (2) u tế bào mầm, (3) u dây thần kinh sọ và đoạn cận tủy (paraspinal), (4) u vùng yên bướm (sellar), (5) u màng não, (6) u lympho và ung thư hệ tạo huyết, và (7) u di căn. Mặc dù u sao bào có đặc điểm mô học tương tự nhau, các yếu tố sinh bệnh học lại có thể thay đổi đáng kể. Nghiên cứu chỉ ra rằng chỉ số Ki-67 (LI) trên 10% có ý nghĩa tiên lượng quan trọng, liên quan đến độ mô học cao hơn và thời gian sống thêm ngắn hơn so với phân loại mô học truyền thống. Điều này cho thấy bệnh nhân có LI cao cần được xem xét điều trị tích cực hơn. Thông tin này cung cấp cơ sở để phân tích sâu hơn về đặc điểm sinh học của u sao bào độ cao và hướng đến các chiến lược điều trị cá nhân hóa, hiệu quả hơn.

Triệu chứng lâm sàng của u sao bào độ cao đa dạng, phụ thuộc vào vị trí của khối u trong não. U ở thùy trán có thể gây ra thay đổi tính cách, chậm vận động, liệt cứng nửa người đối bên, khó thích nghi, mất sáng kiến, khó nuốt, khó vận động môi, lưỡi và tay. U ở thùy thái dương có thể gây giảm trí nhớ ngắn hạn, thính giác ảo giác, và hành vi hung hăng. U ở thùy đỉnh có thể gây liệt nhẹ nửa người và mất cảm giác. Cuối cùng, u ở thùy chẩm gây rối loạn thị giác. Sự đa dạng về triệu chứng này cho thấy tầm quan trọng của việc chẩn đoán sớm và chính xác để đưa ra phác đồ điều trị phù hợp, nhằm cải thiện khả năng kiểm soát bệnh và nâng cao chất lượng sống của người bệnh. Việc hiểu rõ các biểu hiện lâm sàng giúp bác sĩ định hướng chẩn đoán và điều trị kịp thời.

Chụp cộng hưởng từ (MRI) và chụp cắt lớp vi tính (CT) là những kỹ thuật hình ảnh quan trọng hàng đầu trong chẩn đoán ban đầu u não, bao gồm cả u sao bào độ cao. Hai kỹ thuật này giúp xác định vị trí, kích thước và số lượng khối u. Trên hình ảnh MRI và CT, u sao bào độ cao thường biểu hiện bằng các đặc điểm như phù não quanh u, xuất huyết, hoại tử và vôi hóa. Bên cạnh đó, MRI và CT còn giúp đánh giá mức độ xâm lấn của khối u vào các cấu trúc xung quanh như thân não, dây thần kinh thị giác. Tuy nhiên, các đặc điểm thường thấy trên CT trong u sao bào độ cao là sự tăng quang và xâm lấn xung quanh. Sự kết hợp giữa CT mô phỏng và hình ảnh MRI là rất hữu ích trong việc xác định chính xác thể tích cần xạ trị. Việc phát triển kỹ thuật chụp cắt lớp vi tính hiện đại cho phép khảo sát tình trạng tưới máu và tăng sinh mạch máu, từ đó hỗ trợ dự đoán độ mô học của u sao bào và theo dõi đáp ứng điều trị. Những thông tin này rất cần thiết cho việc lập kế hoạch điều trị toàn diện và hiệu quả.

Kỹ thuật SPECT (Single photon emission computed tomography) sử dụng đồng vị phóng xạ, chủ yếu là Thallium-201, để phát hiện những bất thường trong hàng rào máu não. SPECT trước phẫu thuật giúp phân biệt mô não lành với mô u, dự đoán độ mô học của u sao bào, và xác định vị trí chính xác để hướng dẫn sinh thiết. Ưu điểm của SPECT là sự hấp thu Thallium-201 không bị ảnh hưởng bởi điều trị steroid giảm phù não. Nhiều bằng chứng cho thấy mối liên quan giữa sự hấp thu sớm và muộn của Thallium-201 với độ mô học của u sao bào. Thông tin này hỗ trợ phẫu thuật viên trong việc xác định biên độ phẫu thuật, giúp tối ưu hóa việc cắt bỏ khối u và bảo tồn chức năng thần kinh cho bệnh nhân. SPECT đóng vai trò quan trọng trong việc nâng cao hiệu quả phẫu thuật và giảm thiểu nguy cơ biến chứng.

Thuốc Temozolomide đã định hình lại vai trò của hóa trị trong điều trị u sao bào độ cao, trở thành tiêu chuẩn điều trị hiện nay. Temozolomide, một dẫn xuất của dacarbazine, là tiền chất không hoạt động, trải qua thủy phân thành chất chuyển hóa hoạt động trước khi được hấp thụ và methyl hóa guanine O6 và vị trí acid deoxyribonucleic N7 trên ADN tế bào u, từ đó ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Ưu điểm của Temozolomide là dễ uống, hấp thu nhanh, khả dụng sinh học 100% và khả năng vượt qua hàng rào máu não tốt. Mặc dù chưa có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh Temozolomide với Nitrosourea, các nghiên cứu trên 447 bệnh nhân cho thấy Temozolomide không có sự khác biệt đáng kể về thời gian đến khi bệnh tiến triển hay thời gian sống thêm so với phác đồ PCV (procarbazin, lomustine (CCNU), vincristine). Tuy nhiên, sau nhiều nghiên cứu lâm sàng, Temozolomide đã được FDA chấp thuận và trở thành phác đồ điều trị tiêu chuẩn, đặc biệt trong các trường hợp u thần kinh đệm tái phát không đáp ứng với hóa trị liệu PCV. Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II cho thấy tỷ lệ đáp ứng 35% và thời gian sống thêm không bệnh (PFS) là 46%.

Việc lựa chọn bệnh nhân, thời gian và liều lượng xạ trị sau phẫu thuật u sao bào độ cao vẫn còn nhiều tranh luận. Một trong những vấn đề quan trọng là thời điểm xạ trị: ngay sau phẫu thuật hay trì hoãn đến khi tái phát. Bệnh nhân động kinh khó kiểm soát, khối u lớn, tiến triển nhanh, có triệu chứng, không thể phẫu thuật hoặc phẫu thuật không triệt để nên được xem xét xạ trị ngay. Chiếu xạ ngay lập tức sau phẫu thuật được khuyến cáo cho bệnh nhân trên 40 tuổi. Liều xạ trị thông thường là 59,4 - 60 Gy, chia thành 1,8 - 2,0 Gy/ngày, 5 ngày/tuần. Tuy nhiên, phác đồ phân liều nhanh (30-40 Gy trong 10-15 phân liều) có thể phù hợp với bệnh nhân lớn tuổi, sức khỏe kém hoặc thời gian sống dự đoán ngắn. Có sự khác biệt về việc xác định thể tích khối u cần xạ trị (GTV, CTV, PTV), với sự tham khảo từ RTOG, khuyến cáo xác định CTV bằng cách cộng thêm biên độ khoảng 2,5cm xung quanh vùng tăng cường T1 hoặc chênh lệch 1,5cm xung quanh T2 FLAIR. Các nghiên cứu về liều lượng xạ trị cho thấy liều trên 60 Gy không mang lại lợi ích đáng kể.

Xạ trị áp sát, ví dụ bằng I-125, được nghiên cứu để bổ sung cho xạ trị ngoài nhằm cải thiện thời gian sống thêm. Một thử nghiệm lâm sàng của BTSG cho thấy bổ sung xạ trị áp sát I-125 làm tăng thời gian sống thêm trung bình (16 tháng so với 13 tháng). Tuy nhiên, nghiên cứu này chưa được công bố đầy đủ, nên kết luận vẫn chưa chắc chắn. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên khác tại Bệnh viện Princess Margaret lại không cho thấy lợi ích sống thêm khi kết hợp xạ trị áp sát I-125 với xạ trị ngoài. Những nghiên cứu khác nhau về liều lượng xạ trị (ví dụ: nghiên cứu của MRC với 45Gy/20Fx hoặc 60Gy/30Fx; RTOG với 60Gy WBRT hoặc 60Gy WBRT + 10Gy boost) cũng cho thấy kết quả không nhất quán về thời gian sống thêm. Liều xạ trên 60Gy không chứng minh được lợi ích rõ rệt.

Xạ trị phù hợp mô đích (3D-CRT) sử dụng không gian 3 chiều để lập kế hoạch điều trị, tối ưu thể tích xạ trị vào khối u và giảm thiểu xạ trị lên mô lành. Kỹ thuật này dựa trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính (CT) kết hợp với phần mềm lập kế hoạch. Sự kết hợp giữa CT mô phỏng và hình ảnh MRI rất hữu ích để xác định chính xác thể tích cần xạ trị. IMRT (Intensity-Modulated Radiotherapy) là kỹ thuật tiên tiến hơn, cho phép điều chỉnh cường độ bức xạ trong mỗi chùm tia. Tuy nhiên, IMRT có nhược điểm là tăng tán xạ cho mô xung quanh và phức tạp trong lập kế hoạch, đòi hỏi sự hỗ trợ của kỹ sư vật lý. Hệ thống IMRT cắt lớp (Tomotherapy IMRT) kết hợp máy gia tốc tuyến tính trên máy CT, cho phép quay vòng và phát tia trong khi bệnh nhân di chuyển, tăng khả năng biến đổi chùm tia và tối ưu hóa kế hoạch xạ trị. Hệ thống này còn có thể kết hợp IGRT (Image Guided Radiotherapy) để đảm bảo tính chính xác, đặc biệt cho các khối u di chuyển.

Phần này tập trung vào phương pháp điều trị u sao bào độ cao bằng hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide sau phẫu thuật. Trước đây, Temozolomide đã được chứng minh cải thiện thời gian đến khi bệnh tiến triển và thời gian sống thêm ở bệnh nhân u sao bào độ cao tái phát. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng gần đây đã chứng minh hiệu quả của Temozolomide trong điều trị ban đầu như một phác đồ hỗ trợ sau phẫu thuật. Một nghiên cứu cho thấy dùng liều Temozolomide 75mg/m²/ngày trong quá trình xạ trị 60Gy làm tăng thời gian trung vị đến khi bệnh tiến triển lên 7 tháng và thời gian sống thêm lên 12 tháng, so với 4 tháng và 8 tháng ở nhóm chỉ được xạ trị đơn thuần (p=0.001). Một nghiên cứu hồi cứu khác trên 44 bệnh nhân cũng cho thấy trung vị thời gian sống thêm là 13.6 tháng, với tỷ lệ sống thêm sau 1 năm và 2 năm lần lượt là 48% và 8%. Những nghiên cứu này khẳng định rằng hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide sau phẫu thuật giúp cải thiện đáng kể thời gian sống thêm so với xạ trị đơn thuần. Liều lượng Temozolomide tiêu chuẩn được sử dụng là 75mg/m²/ngày trong quá trình xạ trị và 150-200mg/m²/ngày, mỗi 5 ngày trong chu kỳ 28 ngày nếu được điều trị duy trì sau xạ trị. Nghiên cứu pha III của RTOG 0525 so sánh phác đồ tiêu chuẩn với liều lượng liên tục hàng ngày (75-100mg/m²/ngày) không cho thấy sự khác biệt về thời gian sống thêm.

Ngoài việc sử dụng Temozolomide đơn lẻ, các nghiên cứu cũng đang hướng đến việc kết hợp Temozolomide với các thuốc khác để nâng cao hiệu quả điều trị u sao bào độ cao. Bevacizumab, một kháng thể đơn dòng ức chế yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), đã được nghiên cứu kết hợp với Temozolomide trong hóa xạ trị đồng thời. Kết quả cho thấy thời gian sống thêm được cải thiện, nhưng cần thêm các nghiên cứu đối chứng để khẳng định hiệu quả. Các thuốc đối kháng integrin, như Cilengitide, cũng được nghiên cứu kết hợp với Temozolomide. Cilengitide có tác dụng chống tăng sinh u trực tiếp và ức chế hình thành mạch máu. Các nghiên cứu giai đoạn I và II cho thấy Cilengitide có độ dung nạp tốt và cải thiện thời gian sống thêm. Hiện đang có thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III (NCT00689221) để so sánh Cilengitide với Temozolomide trong hóa xạ trị đồng thời. Cuối cùng, việc sử dụng vắc-xin nhắm vào các đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) cũng đang được nghiên cứu trong điều trị hỗ trợ sau hóa xạ trị với Temozolomide, cho thấy cải thiện thời gian đến khi bệnh tiến triển và thời gian sống thêm.

Nghiên cứu năm 2017 trên 126 bệnh nhân cho thấy tỉ lệ kiểm soát bệnh sau hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide rất cao, đạt 97.6%, bao gồm cả đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần và ổn định. Tỉ lệ bệnh tiến triển thấp, chỉ 2.4%. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Antonio, ghi nhận tỉ lệ kiểm soát bệnh 93% và tỉ lệ bệnh tiến triển 7%. Thời gian trung vị đến khi bệnh tiến triển trong nghiên cứu này tương tự các nghiên cứu nước ngoài. Việc sử dụng Temozolomide đường uống mang lại nhiều thuận tiện cho người bệnh, và hiệu quả đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu. Mặc dù có nhiều phác đồ điều trị khác nhau đang được nghiên cứu, nhưng đến nay, liều lượng tiêu chuẩn 75mg/m²/ngày trong quá trình xạ trị vẫn chưa có phác đồ nào vượt trội hơn. Nghiên cứu pha III của RTOG 0525 so sánh liều lượng tiêu chuẩn với liều liên tục hàng ngày (75-100mg/m²/ngày) không cho thấy sự khác biệt đáng kể về thời gian sống thêm. Nghiên cứu trên bệnh nhân lớn tuổi (>70 tuổi) cho thấy hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide cũng cải thiện thời gian sống thêm, nhưng liều lượng và phác đồ tối ưu cho nhóm tuổi này vẫn đang được nghiên cứu.

Tác dụng phụ thường gặp nhất trên da là viêm da vùng xạ trị (95.2%) và đau da (7.1%). Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu khác, trong đó viêm da và rụng tóc là tác dụng phụ thường gặp của hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide. Các tác dụng phụ này thường nhẹ và hồi phục sau điều trị, nhưng vẫn ảnh hưởng đến chất lượng sống của bệnh nhân. Theo nghiên cứu RTOG 0525, chỉ số tổng trạng không thay đổi đáng kể sau điều trị. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác cho thấy hóa xạ trị cải thiện tổng trạng, khả năng sinh hoạt và lao động. Nghiên cứu BTCG 6901 và 7201 cho thấy sự cải thiện chỉ số tổng trạng và tăng tỉ lệ sống thêm đáng kể ở nhóm bệnh nhân được xạ trị 50-60 Gy. Trong nghiên cứu này, chỉ số máu (bạch cầu, bạch cầu hạt, huyết sắc tố, tiểu cầu) không thay đổi đáng kể sau điều trị, phù hợp với các nghiên cứu khác. Tỉ lệ xuất huyết trong khối u khá cao (62.7%), phù hợp với đặc điểm tự nhiên của u sao bào độ cao.

Tỉ lệ u có ranh giới không rõ trước điều trị trong nghiên cứu này là 59.5%, tăng lên 67.5% sau điều trị, phù hợp với nhiều nghiên cứu khác. Tỉ lệ này cao hơn ở u sao bào độ cao do đặc điểm xâm lấn và phát triển nhanh. Hóa xạ trị có thể gây tăng áp lực nội sọ dẫn đến phù não do thay đổi tính thấm hàng rào máu não. Corticosteroid được dùng để phòng ngừa và giảm triệu chứng phù não. Đáp ứng điều trị được đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST, cho thấy tỉ lệ kiểm soát bệnh rất cao (97.6%) và tỉ lệ bệnh tiến triển thấp (2.4%), phù hợp với nghiên cứu của Antonio (kiểm soát bệnh 93%, bệnh tiến triển 7%). Xạ trị khu trú (IFRT) hiện là phương pháp tiêu chuẩn thay thế cho xạ trị toàn não trước đây, dựa trên quan sát hầu hết vị trí tái phát tập trung trong vòng 2cm quanh khối u ban đầu.