Điều trị bảo tồn nguyên bào võng mạc

U nguyên bào võng mạc (UNBVM), hay còn gọi là retinoblastoma, lần đầu tiên được mô tả bởi Pawius vào năm 1597. Ban đầu, bệnh được gọi với nhiều tên khác nhau như “fungus haematodes”, “glioma de retine”, “cacinome de retine”, phản ánh sự hiểu biết ban đầu còn hạn chế về bản chất bệnh lý. Đến năm 1926, sau khi sinh bệnh học và mô học của UNBVM được làm sáng tỏ, Hiệp hội Nhãn khoa Mỹ chính thức công bố thuật ngữ “retinoblastoma – u nguyên bào võng mạc”, được sử dụng rộng rãi toàn cầu. Tại Việt Nam, bệnh được biết đến với các tên gọi khác nhau như ung thư võng mạc, K võng mạc, ung thư nguyên bào võng mạc, nhưng hiện nay thuật ngữ u nguyên bào võng mạc được thống nhất. Năm 1919, Hilgartner đã tạo ra bước đột phá trong điều trị UNBVM bằng việc áp dụng thành công phương pháp bảo tồn nhãn cầu bằng xạ trị, mở ra hướng đi mới cho các nghiên cứu về điều trị bảo tồn bệnh lý này. Từ đó đến nay, các phương pháp điều trị bảo tồn UNBVM không ngừng được cải tiến, đòi hỏi sự phối hợp đa chuyên ngành, bao gồm nhãn khoa, nhi khoa, ung thư, chẩn đoán hình ảnh, xạ trị và di truyền.

U nguyên bào võng mạc là một bệnh lý ác tính thường gặp ở trẻ em, chiếm 10% số ca ung thư ác tính ở trẻ sơ sinh. Bệnh đứng thứ 5 trong số các loại ung thư ở trẻ nhỏ dưới 5 tuổi và rất hiếm gặp ở trẻ lớn hơn 5 tuổi. Mặc dù hiếm gặp ở người lớn (dưới 0,1% tổng số bệnh nhân), UNBVM vẫn có thể xuất hiện ở độ tuổi này. Tỷ lệ mắc UNBVM toàn cầu ước tính từ 1/15.000 đến 1/18.000 trẻ sinh sống, phụ thuộc nhiều vào quy mô dân số và tỷ lệ sinh. Phân bố địa lý cho thấy tỷ lệ UNBVM cao hơn ở Châu Á (53%) và Châu Phi (29%), thấp hơn ở Châu Mỹ Latinh, Bắc Mỹ, Châu Âu và Châu Úc (9%, 5%, 2% và 2%). Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh không phụ thuộc vào giới tính và chủng tộc. UNBVM thường xuất hiện với hình thái khối u dạng bông tuyết, có thể xuất hiện ở bất kỳ vị trí nào trong mắt và phát triển thành những khối u lớn.

Khối u UNBVM có thể phát triển theo hướng ngoại (exophytic), hướng nội (endophytic) hoặc hỗn hợp. Phát triển hướng ngoại: khối u xâm lấn sâu vào võng mạc, khoang dưới võng mạc, vỏ nhãn cầu, có thể phát tán qua màng Bruch vào hắc mạc và củng mạc hoặc qua đĩa thị vào thị thần kinh. Phát triển hướng nội: khối u xâm lấn phía trước võng mạc, phát tán trong dịch kính, thể mi, tiền phòng, gây ra các hiện tượng như giả mủ tiền phòng, xuất huyết nội nhãn, giãn lồi nhãn cầu, tăng nhãn áp. Chẩn đoán phân biệt UNBVM rất quan trọng, cần loại trừ các bệnh lý khác có triệu chứng tương tự, đặc biệt là các bệnh lý gây ánh đồng tử trắng. Các bệnh lý cần được chẩn đoán phân biệt bao gồm: đục thể thủy tinh, bệnh Coats, bệnh võng mạc trẻ đẻ non giai đoạn muộn, bong võng mạc, viêm màng bồ đào, viêm nội nhãn, lác cơ năng đơn thuần, viêm tổ chức hốc mắt, lồi mắt. Những bệnh lý này thường kèm theo bong võng mạc nhưng không có tổ chức đặc trưng với canxi hóa, thường chỉ là tổn thương mạch máu hoặc tổ chức liên kết trong nội nhãn, không tăng âm trên siêu âm hay ngấm thuốc đối quang trên chụp MRI.

Điều trị u nguyên bào võng mạc (UNBVM) tại mắt bao gồm hai phương pháp chính: laser quang đông và lạnh đông. Laser quang đông, sử dụng các loại laser như Argon, YAG hoặc Diode, được áp dụng cho các khối u nhỏ (dưới 3mm đường kính và dưới 2mm độ dày). Kỹ thuật này thực hiện bằng cách chiếu laser tạo các nốt xung quanh khối u, tránh chiếu trực tiếp lên bề mặt khối u để ngăn ngừa phát tán u vào dịch kính. Tuy nhiên, phương pháp này có thể gây ra các biến chứng như bong thanh dịch võng mạc, tắc mạch võng mạc, co kéo và tăng sinh xơ trước võng mạc. Lạnh đông, sử dụng nhiệt độ âm (khí nitơ lỏng hoặc khí CO2) để phá hủy tế bào ung thư, được dùng cho các khối u nhỏ ở vùng võng mạc chu biên và trước xích đạo. Kỹ thuật gồm 2 bước làm lạnh – làm tan, lặp lại 3 lần. Biến chứng có thể gặp là bong thanh dịch võng mạc, rách và bong võng mạc, sẹo hắc võng mạc. Trong một số trường hợp, lạnh đông được thực hiện trước hóa trị để tăng hiệu quả dẫn thuốc vào nội nhãn.

Hóa trị liệu là một phương pháp điều trị quan trọng trong UNBVM, có thể được thực hiện theo hai cách: hóa trị tĩnh mạch toàn thân và tiêm hóa chất trực tiếp tại mắt. Hóa trị tĩnh mạch toàn thân thường sử dụng phác đồ 3 thuốc (Vincristin, Etoposide và Carboplatin), được sử dụng rộng rãi toàn cầu do khả năng xuyên thấm qua hàng rào máu-võng mạc. Phương pháp này giúp làm co nhỏ khối u trước khi phối hợp với điều trị tại mắt, bảo tồn nhãn cầu và thị lực, giảm thiểu cần thiết phải xạ trị ngoài hoặc phẫu thuật cắt bỏ nhãn cầu. Tiêm hóa chất cạnh nhãn cầu (POC) sử dụng Topotecan hoặc Carboplatin giúp thuốc ngấm vào dịch kính nhanh hơn so với tiêm tĩnh mạch, tăng tỷ lệ bảo tồn nhãn cầu. Tiêm hóa chất nội nhãn (IViC) giúp đạt nồng độ thuốc cao trong dịch kính, làm thoái triển các tế bào ung thư di căn trong dịch kính và giảm tác dụng phụ toàn thân. Melphalan được cho là có hiệu quả tốt nhất, có thể dùng đơn lẻ hoặc phối hợp với Topotecan. Tuy nhiên, phương pháp này có nguy cơ tổn thương võng mạc, tỷ lệ biến chứng tăng theo số lần tiêm.

Xạ trị, đặc biệt là xạ trị ngoài, từng là phương pháp điều trị chính UNBVM nhưng hiện nay chỉ được dùng khi các phương pháp khác thất bại do nguy cơ biến chứng cao (thiểu sản xương, khô mắt, đục thể thủy tinh, ung thư thứ phát). Tuy nhiên, xạ trị ngoài vẫn đạt hiệu quả kiểm soát khối u ở mức 41-56%, tỷ lệ bảo tồn nhãn cầu từ 60-100% tùy giai đoạn bệnh. Tiêm hóa chất vào động mạch mắt (IAC) với Melphalan đang được nghiên cứu, cho thấy hiệu quả nhưng độc tính cao. Các nghiên cứu gần đây nhấn mạnh hiệu quả của điều trị phối hợp, kết hợp hóa trị toàn thân với điều trị tại mắt (laser hoặc lạnh đông). Nghiên cứu của Murphee và Shields cho thấy việc phối hợp hóa chất giảm tế bào trước, sau đó kết hợp điều trị tại mắt, giúp tăng tỷ lệ thành công và giảm nguy cơ tái phát. Sự phối hợp này tạo ra phản ứng viêm giúp hóa chất ngấm sâu hơn vào mô u.

Phân loại UNBVM là yếu tố quan trọng quyết định phương pháp điều trị và tiên lượng. Mặc dù điều trị bảo tồn nhãn cầu cho UNBVM đã bắt đầu từ đầu thế kỷ 20, hệ thống phân loại Reese-Ellsworth mới được công bố và áp dụng rộng rãi vào năm 1963. Tuy nhiên, từ những năm 1990, các nhà nghiên cứu nhận thấy hóa trị toàn thân giúp khối u đáp ứng tốt hơn, giảm tác dụng phụ của xạ trị, và có thể thay thế xạ trị ngoài trong điều trị bảo tồn nhãn cầu. Do đó, phân loại UNBVM nội nhãn quốc tế (International Intraocular Retinoblastoma Classification – IIRC) được áp dụng rộng rãi từ năm 2003. IIRC phân loại UNBVM nội nhãn thành 5 nhóm (A, B, C, D, E) dựa trên kích thước, vị trí khối u và mức độ phát tán u (trong dịch kính và/hoặc dưới võng mạc), từ đó dự báo kết quả điều trị bảo tồn nhãn cầu hiệu quả hơn so với phân loại cũ. Phân loại chuẩn xác giúp lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp, nâng cao hiệu quả điều trị và tiên lượng cho bệnh nhân.

Tiên lượng điều trị UNBVM phụ thuộc vào nhiều yếu tố quan trọng. Đột biến gen RB1 trên nhiễm sắc thể số 13 là nguyên nhân chính gây UNBVM. Khám sàng lọc đáy mắt định kỳ cho con cái hoặc anh chị em ruột của bệnh nhân giúp phát hiện sớm khối u, tăng khả năng điều trị bảo tồn. Tỷ lệ đột biến gen RB1 ở bệnh nhân UNBVM một bên mắt là 10-15%, trong khi ở bệnh nhân UNBVM hai bên mắt là 90%. Nghiên cứu của Abramson (2002) cho thấy tỷ lệ bảo tồn nhãn cầu ở nhóm bệnh nhân không có tiền sử gia đình thấp hơn đáng kể (18,6%) so với nhóm có tiền sử gia đình (59,2%), điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của khám sàng lọc định kỳ trong gia đình có tiền sử UNBVM. Hoàn cảnh kinh tế - xã hội cũng ảnh hưởng lớn đến tiên lượng. Ở các nước phát triển, tỷ lệ sống gần 100% nhờ có cơ sở nghiên cứu và điều trị tốt, tư vấn di truyền, khám sàng lọc sớm và hỗ trợ kinh tế. Ngược lại, ở các nước đang phát triển, tiên lượng thấp hơn do phát hiện và điều trị muộn. Báo cáo của Fabian (2020) trên 153 quốc gia khẳng định sự chênh lệch này.

Việt Nam ghi nhận số lượng nghiên cứu về u nguyên bào võng mạc (UNBVM) còn hạn chế do bệnh hiếm gặp và tiên lượng nặng. Một nghiên cứu hồi cứu tại Bệnh viện Mắt Trung ương (Phạm Trọng Văn và cộng sự, 2016) trên 289 bệnh nhân trong 10 năm (2004-2013) cho thấy chủ yếu là điều trị cắt bỏ nhãn cầu do bệnh nhân thường đến khám muộn, ở giai đoạn nặng (nhóm D, E) hoặc khi khối u đã xuất ngoại. Điều này cho thấy sự cần thiết phải tăng cường công tác tuyên truyền, nâng cao nhận thức về bệnh UNBVM để phát hiện và điều trị sớm hơn. Nghiên cứu của Phạm Thị Việt Hương và cộng sự (2009) tại Bệnh viện K trên 33 bệnh nhi cho thấy tỷ lệ bảo tồn nhãn cầu đạt 90,9% sau 6 đợt hóa trị Etoposide + Carboplatin, nhưng tập trung chủ yếu ở giai đoạn bệnh nhẹ. Nguyễn Ngọc Châu Trang và cộng sự (2014) nghiên cứu trên 52 mắt UNBVM giai đoạn sớm (A, B, C) điều trị bảo tồn bằng laser Diode phối hợp hóa trị toàn thân, đạt tỷ lệ thoái triển hoàn toàn cao. Tuy nhiên, vẫn chưa có nghiên cứu nào về điều trị bảo tồn tại mắt (laser, lạnh đông) đơn thuần hoặc phối hợp hóa chất toàn thân trên các nhóm UNBVM nội nhãn ở Việt Nam.

Một số nghiên cứu quốc tế được đề cập để so sánh với tình hình điều trị UNBVM tại Việt Nam. Các nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ thành công trong điều trị bảo tồn nhãn cầu ở các nước phát triển cao hơn đáng kể so với Việt Nam, chủ yếu do sự khác biệt về khả năng tiếp cận các phương pháp điều trị tiên tiến, chi phí điều trị và nhận thức của cộng đồng. Ví dụ, nghiên cứu của Xue (2012) trên 122 khối u cho thấy tỷ lệ bảo tồn nhãn cầu đạt 58,2%, trong khi nghiên cứu của Ghassemi (2012) trên 100 khối u đạt 56,5%. Nghiên cứu của P.T.M. Châu (2020) trên 100 khối u cho thấy tỷ lệ này là 64%. Những nghiên cứu này thường sử dụng các phương pháp điều trị phức tạp hơn, đắt tiền hơn, và được hỗ trợ bởi các hệ thống y tế phát triển hơn so với Việt Nam. Điều này nhấn mạnh khoảng cách về trình độ y tế và kinh tế giữa Việt Nam và các nước phát triển trong điều trị UNBVM.

Nghiên cứu đề cập đến việc điều trị UNBVM tại một bệnh viện mắt trung ương ở Việt Nam, tập trung vào việc đánh giá kết quả điều trị bảo tồn nhãn cầu với các phương pháp cơ bản (hóa chất tĩnh mạch, laser/lạnh đông). Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu này là 15,7 ± 12,8 tháng, thấp hơn đáng kể so với nghiên cứu của Phạm Trọng Văn và cộng sự (2016) (25,44 ± 15,84 tháng), cho thấy sự cải thiện trong việc phát hiện và điều trị sớm bệnh UNBVM trong những năm gần đây. Tỷ lệ bệnh nhân UNBVM hai bên mắt cao hơn nhiều (89,4%) so với UNBVM một bên mắt (10,6%), có ý nghĩa thống kê, phản ánh thực tế bệnh nhân UNBVM hai bên mắt thường được phát hiện sớm hơn. Nghiên cứu cũng ghi nhận có 4 mắt (11,4%) thuộc nhóm UNBVM hai bên mắt có tiền sử cắt bỏ nhãn cầu ở mắt thứ nhất, cho thấy tầm quan trọng của việc khám sàng lọc định kỳ sau điều trị mắt thứ nhất để phát hiện sớm UNBVM ở mắt còn lại. Mặc dù nỗ lực điều trị bảo tồn các trường hợp UNBVM nặng (nhóm D, E), vẫn còn nhiều thách thức do phức tạp của quy trình, chi phí cao và cần sự hỗ trợ từ gia đình và xã hội.

Kích thước khối u là yếu tố then chốt ảnh hưởng đến kết quả điều trị UNBVM. Nghiên cứu cho thấy, khối u càng nhỏ, tỷ lệ điều trị thành công càng cao (p<0.001). Với khối u nhỏ, laser hoặc lạnh đông đơn giản có thể giúp khối u thoái triển, để lại sẹo hắc võng mạc, giảm nguy cơ tái phát. Khối u lớn hơn đòi hỏi thận trọng hơn trong điều trị bằng laser/lạnh đông, cần chia nhiều đợt, tránh tác động quá mạnh gây rách màng giới hạn, phát tán tế bào ung thư. Nghiên cứu của Gunduz (2004) chỉ ra rằng khối u có đường kính lớn, dày và có phát tán u là những yếu tố nguy cơ cao dẫn đến cần phải phẫu thuật cắt bỏ nhãn cầu (p<0.001). Shields CL (2002) cũng cho thấy các trường hợp cần xạ trị ngoài hoặc cắt bỏ nhãn cầu thường liên quan đến khối u dày hơn 5mm và đường kính lớn hơn 10mm.

Sự hiện diện của phát tán u trong dịch kính hoặc dưới võng mạc ảnh hưởng đáng kể đến kết quả điều trị. Nghiên cứu cho thấy chỉ cần hóa chất toàn thân (6 đợt) có thể điều trị hết phát tán u trong dịch kính hoặc dưới võng mạc đến 66,7% (12/18 u), đặc biệt là với phát tán u nhỏ (dưới 3mm). Tuy nhiên, tiêm hóa chất trực tiếp vào dịch kính, mặc dù hiệu quả, lại gây độc cho võng mạc (tỷ lệ tổn thương 0-70%), biến chứng tăng theo số lần tiêm. Vì vậy, tiêm hóa chất nội nhãn chỉ được khuyến cáo khi phát tán u không đáp ứng với điều trị phối hợp hoặc tái phát. Bong võng mạc, thường do hoại tử nhanh của khối u sau hóa trị, cũng làm giảm tỷ lệ thành công của điều trị bảo tồn. Trong trường hợp khối u lớn, có phát tán u và bong võng mạc, nguy cơ phải cắt bỏ nhãn cầu rất cao, đặc biệt ở các nước đang phát triển.

Độ tuổi khi phát hiện bệnh có ảnh hưởng đến tiên lượng. Tuy nhiên, nghiên cứu này không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ thành công giữa các nhóm tuổi (<6 tháng, 6-12 tháng, ≥12 tháng). Theo tài liệu tham khảo, phát hiện muộn (khối u lớn, bệnh nặng) làm tăng nguy cơ cắt bỏ nhãn cầu. Hoàn cảnh phát hiện bệnh cũng quan trọng. Hầu hết các mắt trong nghiên cứu được phát hiện nhờ khám sàng lọc mắt thứ hai cho các bệnh nhân UNBVM một bên mắt đã điều trị. Việc khám sàng lọc định kỳ, đặc biệt là trong 3 năm đầu sau điều trị, giúp phát hiện sớm khối u mới hoặc tái phát. Khám sàng lọc anh chị em ruột cũng giúp phát hiện sớm UNBVM ở giai đoạn nhẹ. Nghiên cứu này cho thấy việc phát hiện và điều trị sớm UNBVM tăng tỷ lệ bảo tồn nhãn cầu và thị lực, phù hợp với xu hướng toàn cầu.

Tiền sử gia đình và đột biến gen RB1 là những yếu tố di truyền quan trọng ảnh hưởng đến UNBVM. Tỷ lệ đột biến gen RB1 trong nghiên cứu này phù hợp với tài liệu tham khảo: 20% ở nhóm UNBVM một mắt và 89,5% ở nhóm UNBVM hai mắt. Tuy nhiên, sự khác biệt về tỷ lệ thành công giữa nhóm có và không có đột biến gen RB1 không có ý nghĩa thống kê trong nghiên cứu này. Abramson (2004) cho thấy tỷ lệ bảo tồn nhãn cầu cao hơn ở nhóm có tiền sử gia đình do phát hiện và điều trị sớm hơn. Hoàn cảnh kinh tế - xã hội ảnh hưởng đáng kể đến kết quả điều trị. Ở các nước phát triển, tỷ lệ bảo tồn nhãn cầu và thị lực cao hơn do khả năng tiếp cận các kỹ thuật phức tạp và chi phí điều trị. Việt Nam, với nền kinh tế trung bình, cần cân nhắc chiến lược điều trị bảo tồn nhãn cầu trên từng bệnh nhân, phụ thuộc vào điều kiện kinh tế của gia đình.