Điều trị ung thư biểu mô vảy

Ung thư hạ họng (UTHH - Hypopharyngeal Cancer) là một loại ung thư thuộc nhóm đường tiêu hóa và hô hấp trên, có tiên lượng xấu do khả năng di căn và tái phát cao. Theo thống kê năm 2018, toàn cầu ghi nhận 80.606 ca mắc mới và 34.984 ca tử vong [1]. Tại Việt Nam, UTHH xếp thứ hai trong các loại ung thư vùng đầu cổ sau ung thư vòm mũi họng, theo nghiên cứu của Nguyễn Tuấn Hưng [2]. Tỷ lệ mắc ở nam giới cao hơn đáng kể (2,8/100.000/năm) so với nữ giới (0,3/100.000/năm). Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương từ năm 1955 đến 2008 đã phẫu thuật 1030 bệnh nhân ung thư hạ họng và thanh quản, trong đó có 368 trường hợp UTHH (37,8%) [3]. Hạ họng gồm ba cấu trúc giải phẫu chính: xoang lê, thành sau hạ họng và mặt sau nhẫn phễu. Đa số ung thư hạ họng là ung thư biểu mô vảy, chiếm hơn 95% các trường hợp. Bệnh thường gây phá hủy các cấu trúc giải phẫu của vùng ngã tư hạ họng - thanh quản, ảnh hưởng nghiêm trọng đến khả năng nuốt, ăn, uống, thở, phát âm, giọng nói và chất lượng cuộc sống. Điều trị UTHH đã trải qua ba giai đoạn chính: phẫu thuật triệt căn (đầu thế kỷ XIX), phẫu thuật bán phần - bảo tồn (giữa thế kỷ XX), và hiện nay là sự kết hợp xạ trị và phẫu thuật.

Phẫu thuật ung thư hạ họng và thanh quản đã được thực hiện từ năm 1788 (Pelletan), với các kỹ thuật như mở sụn giáp, cắt thanh quản toàn phần (Theodor Billroth, 1873). Năm 1879, Isamber và Krishaber đề xuất phân loại khối u ở thanh quản và hạ họng. Gorge Washington Crile (1906) tiên phong trong kỹ thuật nạo vét hạch cổ. Các phương pháp phẫu thuật khác nhau được phát triển trong suốt thế kỷ XX, bao gồm mở sụn giáp cắt u hạ họng (Sebileau, Trotter, St Clair Thomson), cắt bỏ họng bên (Andre, Pinel và Laccourreye). Sự ra đời của nội soi phẫu thuật Laser CO2 (1963) và ứng dụng nội soi cắt bảo tồn khối u qua đường miệng (các tác giả Nhật Bản) đã tạo ra bước tiến lớn. Đối với UTHH lan rộng, các phương pháp cắt bỏ rộng toàn bộ thanh quản - hạ họng - thực quản và thay thế thực quản bằng nối dạ dày hoặc hỗng tràng được áp dụng. Sau phẫu thuật triệt căn thanh quản, việc phục hồi giọng nói được thực hiện bằng nhiều phương pháp khác nhau. Tại Việt Nam, Trần Hữu Tước là người đầu tiên phẫu thuật ung thư hạ họng - thanh quản (1956), nổi tiếng với công trình tận dụng niêm mạc xoang lê bên lành để tái tạo ống họng. Các bác sĩ khác như Trần Ngọc Dũng, Trần Hữu Tuân, Nguyễn Tiến Quang, và Ngô Thanh Tùng cũng có những đóng góp quan trọng trong điều trị và nghiên cứu UTHH tại Việt Nam.

Hạ họng có ba cấu trúc giải phẫu chính bao quanh thanh quản: xoang lê, thành sau hạ họng và mặt sau nhẫn phễu. Xoang lê là hai khoảng rỗng nằm hai bên và sau thanh quản, có hệ thống bạch huyết rất phong phú, dễ dẫn đến di căn hạch sớm khi khối u có đường kính trên 2cm. Các nhóm hạch vùng đầu cổ bị ảnh hưởng bao gồm hạch cảnh trên, giữa, Kuttner (nhóm II, III, IV), hạch cổ sâu, hạch tạng và hạch trước khí quản (nhóm VI). Nguyên nhân chính gây UTHH là rượu và thuốc lá. Theo Brian, hút thuốc và uống rượu làm tăng nguy cơ ung thư đầu mặt cổ lên 10-15 lần. Các nghiên cứu ở Mỹ cho thấy 85% UTHH có liên quan đến sử dụng thuốc lá [50], và các nghiên cứu trong nước cũng cho thấy tỷ lệ tương đương [16, 43, 45]. Ngoài ra, thiếu vitamin, chất vi lượng (đặc biệt là sắt – hội chứng Plummer-Vinson, Kelly-Patterson) và làm việc trong môi trường tiếp xúc hóa chất công nghiệp cũng là những yếu tố nguy cơ.

Chẩn đoán UTHH cần kết hợp nhiều phương pháp. Chẩn đoán hình ảnh bao gồm chụp CT hoặc MRI để đánh giá kích thước, mức độ xâm lấn của khối u, phát hiện hạch di căn. CT soắn ốc đa dãy diện cắt hiện đại giúp chẩn đoán chính xác hơn. Xét nghiệm tế bào học, như chọc hút tế bào dưới siêu âm, có độ nhạy cao (96%) trong việc chẩn đoán di căn hạch, nhiễm HPV và tìm dấu ấn ung thư. Phân loại TNM theo AJCC 2010 là tiêu chuẩn để đánh giá sự lan rộng của khối u, hạch, di căn xa, lựa chọn phương pháp điều trị, đánh giá tiên lượng và so sánh kết quả điều trị. Các nghiên cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của nội soi phóng đại, Panendoscopy, chụp CT, MRI, và siêu âm hạch vùng cổ để đánh giá tổn thương và xác định giai đoạn pTNM trước và sau hóa trị. Điều này giúp đưa ra chiến lược điều trị bảo tồn thanh quản bằng hóa xạ trị, phẫu thuật bảo tồn, hoặc phẫu thuật triệt căn.

Hóa trị bổ trợ trước (HCBTT) đang nổi lên như một phương pháp quan trọng trong điều trị ung thư hạ họng (UTHH). HCBTT, thường được thực hiện trước phẫu thuật hoặc xạ trị, nhằm làm giảm thể tích khối u và di căn hạch, giúp tăng khả năng bảo tồn các cấu trúc quan trọng như thanh quản. Phác đồ hóa trị Cisplatin kết hợp với các thuốc khác như Taxane và 5-FU (TCF, TPF, DCF, PCF) cho thấy tỷ lệ đáp ứng cao và độc tính chấp nhận được [12, 13, 14]. Ở Việt Nam, mặc dù đã có một số nghiên cứu về HCBTT kết hợp xạ trị, nhưng vẫn chưa có nghiên cứu nào về HCBTT kết hợp phẫu thuật cho UTHH giai đoạn muộn, tiến triển tại chỗ. Vì vậy, nhiều nghiên cứu đang tập trung vào việc đánh giá hiệu quả của HCBTT, đặc biệt là phác đồ TCF, trong việc cải thiện tỷ lệ sống sót và bảo tồn chức năng của bệnh nhân UTHH. Các nghiên cứu này bao gồm đánh giá đáp ứng của bệnh nhân sau HCBTT, theo dõi tỷ lệ sống sót và thời gian sống thêm, cũng như đánh giá sự thay đổi chỉ định phẫu thuật sau khi điều trị.

Nhiều nghiên cứu quốc tế đã so sánh hiệu quả của các phác đồ HCBTT khác nhau, cũng như so sánh HCBTT với các phương pháp điều trị khác như xạ trị đơn thuần hoặc phẫu thuật. Ví dụ, nghiên cứu của Kuo P. và cộng sự trên 16248 bệnh nhân cho thấy kết hợp HCBTT với xạ trị hoặc phẫu thuật làm giảm đáng kể tỷ lệ cắt bỏ toàn bộ thanh quản và tăng tỷ lệ sống sau 5 năm so với xạ trị đơn thuần [13]. Nghiên cứu của Bozec A. (2016) trên 53 bệnh nhân với phác đồ TPF cho thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm cao [71]. Takama (2017) cho thấy HCBTT kết hợp xạ trị có tỷ lệ bảo tồn chức năng thanh quản cao hơn đáng kể so với phẫu thuật [73]. Các nghiên cứu khác như của Lefebvre, Han MW, Susanne W, Huguet F, Poonam Joshi, Hernan LC, Li ZD, Shuzhou Liu, và Caponigro cũng đã chứng minh hiệu quả của HCBTT, đặc biệt là phác đồ TPF, trong việc kiểm soát bệnh và bảo tồn thanh quản. Tuy nhiên, việc lựa chọn phác đồ HCBTT và phương pháp điều trị tiếp theo cần được cá nhân hóa tùy thuộc vào tình trạng bệnh và đáp ứng của bệnh nhân.

Một nghiên cứu tại Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương từ 12/2015 đến 8/2019 trên 41 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn T3-4 (M0) đã sử dụng phác đồ HCBTT (Cisplatin - Docetaxel - 5FU) trước phẫu thuật và/hoặc xạ trị. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ HCBTT là 73,2% (đáp ứng hoàn toàn 12,2%, đáp ứng một phần 61,3%), tỷ lệ bảo tồn thanh quản là 65,9%. 27/41 bệnh nhân ban đầu không có cơ hội phẫu thuật bảo tồn đã được chuyển sang điều trị bảo tồn thanh quản sau HCBTT. Trong số 20 bệnh nhân được phẫu thuật, 3 bệnh nhân được mổ bảo tồn (20%), 1 bệnh nhân cắt bỏ HH-TQ-thực quản và nối hỗng tràng, và 11 bệnh nhân mổ triệt căn (73,3%). 5 bệnh nhân chỉ được nạo vét hạch đơn thuần do vị trí khối u không cho phép phẫu thuật bảo tồn. 21 bệnh nhân còn lại đã được điều trị xạ trị đơn thuần sau HCBTT. Nghiên cứu này cho thấy HCBTT đóng vai trò quan trọng trong việc thay đổi chỉ định phẫu thuật và cải thiện tỷ lệ bảo tồn thanh quản.

Chẩn đoán ung thư hạ họng (UTHH) đòi hỏi sự kết hợp nhiều phương pháp để xác định chính xác giai đoạn bệnh và lên kế hoạch điều trị phù hợp. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như chụp cắt lớp vi tính (CT) và cộng hưởng từ (MRI) đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá kích thước, vị trí, mức độ xâm lấn của khối u, cũng như phát hiện di căn hạch. CT soắn ốc đa dãy diện cắt với độ phân giải cao (0.6mm) được xem là kỹ thuật tiên tiến, cho phép dựng hình ở nhiều mặt phẳng khác nhau, tăng độ chính xác chẩn đoán. Siêu âm vùng cổ và ổ bụng giúp phát hiện di căn hạch xa và đánh giá tình trạng gan, thận, lách. Chụp X-quang thường quy ngực bụng cũng được sử dụng để đánh giá tổn thương khối u về vị trí, kích thước, mật độ, mức độ hoại tử, và sự xâm lấn vào các cấu trúc xung quanh. Nội soi, đặc biệt là Panendoscopy (nội soi toàn bộ đường hô hấp và tiêu hóa trên) dưới gây mê toàn thân, là cần thiết để đánh giá trực tiếp tổn thương tại hạ họng, thanh quản, xác định hình thái, vị trí, hướng lan, mức độ thâm nhiễm của khối u, và loại trừ ung thư nguyên phát thứ hai. Sinh thiết tổn thương là bước không thể thiếu để xác định chẩn đoán mô bệnh học.

Hệ thống phân loại TNM (theo AJCC 2010) được sử dụng rộng rãi để đánh giá mức độ lan rộng của ung thư hạ họng, bao gồm kích thước khối u (T), tình trạng di căn hạch (N), và di căn xa (M). Phân loại này rất quan trọng trong việc lựa chọn phương pháp điều trị, dự đoán tiên lượng và so sánh kết quả điều trị giữa các nghiên cứu. Việc đánh giá độ biệt hóa tế bào (Grade) cũng đóng vai trò quan trọng trong tiên lượng. Trong thực tế, việc đánh giá kết hợp cả mức độ biệt hóa cao, vừa và thấp giúp dự đoán tiên lượng chính xác hơn. Xét nghiệm tế bào học, đặc biệt là chọc hút tế bào dưới hướng dẫn siêu âm, ngày càng được ứng dụng rộng rãi để chẩn đoán di căn hạch, phát hiện nhiễm HPV và tìm các dấu ấn ung thư. Một số nghiên cứu đã phân tích tỷ lệ gặp các giai đoạn bệnh khác nhau (ví dụ: Lefebvre, Đàm Trọng Nghĩa), cho thấy phần lớn bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị ở giai đoạn muộn (III-IV), ảnh hưởng đến tiên lượng.

Các yếu tố nguy cơ chính của ung thư hạ họng là sử dụng rượu và thuốc lá. Nhiều nghiên cứu, cả trong và ngoài nước, chỉ ra mối liên hệ chặt chẽ giữa hai yếu tố này với nguy cơ mắc bệnh. Theo Lefebvre, rượu là yếu tố nguy cơ cơ bản của ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu cổ. Một nghiên cứu thống kê cho thấy bệnh nhân UTHH trung bình uống 138 gram rượu/ngày và hút 24 gram thuốc lá/ngày trước khi phát bệnh [49]. Ngoài rượu và thuốc lá, một số yếu tố nguy cơ khác được đề cập đến là thiếu vitamin, chất vi lượng (đặc biệt là sắt), và làm việc trong môi trường tiếp xúc hóa chất công nghiệp. Về vị trí tổn thương, ung thư thường xuất phát từ xoang lê và có xu hướng lan rộng vào thanh quản (chiếm 95% trường hợp), sau đó lan tràn ra ngoài vùng hạ họng-thanh quản. Các vị trí khác như thành sau hạ họng và vùng sau nhẫn phễu cũng thường bị ảnh hưởng. Tỷ lệ hạch cổ to khá cao trong các nghiên cứu (50-70%), với một số trường hợp hạch bị phá vỡ vỏ.

Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương trên 41 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn T3-4 (M0) từ 12/2015 đến 8/2019, theo dõi đến 2/2020. Các bệnh nhân được điều trị 3 chu kỳ hóa chất bổ trợ trước (HCBTT) theo phác đồ Cisplatin - Docetaxel - 5FU, tiếp theo là phẫu thuật và xạ trị hậu phẫu hoặc xạ trị triệt để đơn thuần. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ HCBTT là 73,2% (đáp ứng hoàn toàn 12,2%, đáp ứng một phần 61,3%), tỷ lệ không đáp ứng là 26,8% (giữ nguyên 12,2%, tiến triển 7,3%, ung thư thứ phát 7,3%). Đáng chú ý, tỷ lệ bảo tồn thanh quản đạt 65,9%. Trước HCBTT, 14/41 bệnh nhân (34,2%) được dự đoán phải cắt bỏ toàn bộ hạ họng - thanh quản - thực quản. Tuy nhiên, sau HCBTT, chỉ còn 8/41 bệnh nhân cần phẫu thuật triệt căn, trong đó chỉ 4 người cần tạo hình vạt da cơ ngực lớn. Sự thay đổi chỉ định phẫu thuật sau HCBTT có ý nghĩa thống kê (p<0.05). Trong 20 bệnh nhân được phẫu thuật, 3 bệnh nhân được mổ bảo tồn (20%), 1 bệnh nhân cắt bỏ toàn bộ HH-TQ-thực quản, và 11 bệnh nhân mổ triệt căn (73,3%). 5 bệnh nhân khác chỉ được nạo vét hạch đơn thuần. 21 bệnh nhân được chỉ định xạ trị đơn thuần sau HCBTT.

Phân tích hồi quy logistic cho thấy đáp ứng với HCBTT là yếu tố tiên lượng độc lập với nguy cơ tử vong. Thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu này cao hơn so với các nghiên cứu khác của Ngô Thanh Tùng (22 tháng) [16], Đàm Trọng Nghĩa (22,6 tháng) [45], và Trần Bảo Ngọc (20,7 tháng) [74]. Phân tích hồi quy đa biến (R²=0.629) cho thấy mức độ đáp ứng điều trị HCBTT và phương pháp điều trị triệt để sau đó có thể tiên lượng chính xác đến 62,9% thời gian sống thêm của bệnh nhân. Các yếu tố khác như tuổi, giới tính, mức độ lan rộng tổn thương và di căn hạch cũng ảnh hưởng đến tiên lượng. Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân đáp ứng tốt với HCBTT có thời gian sống thêm trung bình gấp 7,202 lần so với những bệnh nhân không đáp ứng.

Kết quả nghiên cứu về tỷ lệ đáp ứng HCBTT (73,2%), tỷ lệ bảo tồn thanh quản (65,9%), và sự thay đổi chỉ định phẫu thuật sau HCBTT (65,9%) phù hợp với các nghiên cứu quốc tế khác, một số nghiên cứu đạt tỷ lệ bảo tồn thanh quản lên đến 90%. Luận án này là nghiên cứu đầu tiên trong chuyên ngành Tai Mũi Họng tại Việt Nam về phối hợp điều trị đa mô thức (HCBTT + phẫu thuật và/hoặc xạ trị) cho ung thư hạ họng. Các nghiên cứu quốc tế, như EORTC 24891 (Lefebvre), GORTEC 2000-01 (Calais), đã chứng minh hiệu quả của phác đồ TPF trong bảo tồn thanh quản và cải thiện tỷ lệ sống sót. Hiện nay, một nghiên cứu lâm sàng (SALTORL) đang được tiến hành để so sánh HCBTT (TCF) với hóa xạ trị đồng thời và xạ trị đơn thuần sau phẫu thuật bảo tồn. Kết quả nghiên cứu này cung cấp bằng chứng về hiệu quả của phương pháp điều trị đa mô thức cho ung thư hạ họng và nhấn mạnh tầm quan trọng của HCBTT trong chiến lược bảo tồn thanh quản.

Hóa trị bổ trợ trước (HCBTT) sử dụng phác đồ Cisplatin - Docetaxel - 5FU (TCF) có thể gây ra các tác dụng phụ. Một số nghiên cứu đã ghi nhận độc tính trên hệ tạo huyết, bao gồm giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và thiếu máu. Các tác dụng phụ khác thường gặp bao gồm viêm miệng, tiêu chảy, chán ăn, buồn nôn, nôn. Các tác dụng phụ ít gặp hơn gồm rụng tóc và viêm da. Trong một số trường hợp hiếm gặp, xuất huyết, đặc biệt ở đường tiêu hóa, có thể xảy ra. Mức độ độc tính và tác dụng phụ khác nhau tùy thuộc vào từng bệnh nhân và có thể được kiểm soát bằng các biện pháp hỗ trợ. Một nghiên cứu trên 29 bệnh nhân sử dụng phác đồ TCF cho thấy độc tính trên hệ tạo huyết chỉ xuất hiện ở 1 bệnh nhân ở mức độ 1, trong khi độc tính ngoài hệ tạo huyết bao gồm viêm miệng, rối loạn tiêu hóa, rụng tóc, buồn nôn, mệt mỏi và dị ứng ở một số ít bệnh nhân [39]. Nghiên cứu khác của Ngô Thanh Tùng [16] trên 60 bệnh nhân sử dụng phác đồ hóa xạ trị đồng thời ghi nhận các tác dụng không mong muốn ở mức độ 3 và 4 như giảm bạch cầu, viêm da, viêm niêm mạc miệng, khó nuốt. Nghiên cứu của Rie Nakahara [123] cho thấy độc tính cấp tính từ độ 3 đến 4 ở 35.1% bệnh nhân, với khó nuốt độ 3 ở 20.6% bệnh nhân. Alexandre Bozec [124] ghi nhận 11.3% bệnh nhân giảm cân và 32% phải ăn qua sonde.

Các tác dụng phụ của HCBTT có thể ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, đặc biệt là khả năng ăn uống. Nghiên cứu của Juliana Portas [125] sử dụng nuốt nội soi (videofluoroscopy) cho thấy điểm đau chung, chất lượng cuộc sống về cảm xúc, chức năng và thể chất được cải thiện đáng kể sau HCBTT, với tỷ lệ khó nuốt giảm xuống. Tác giả kết luận rằng HCBTT cải thiện nhiều khía cạnh của việc nuốt và tác động tích cực đến chất lượng cuộc sống trước khi tiến hành hóa trị liệu triệt để. Guillaume Janoray và cộng sự [97] so sánh phác đồ TPF và PF trong điều trị HCBTT kết hợp xạ trị, cho thấy độc tính muộn độ 3-4 ít xảy ra hơn với TPF (9.3% so với 17.1% với PF). Nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (Bảng 4.1-4.2-4.3) cho thấy phác đồ TCF có đáp ứng tốt và độc tính không nặng hơn so với các phác đồ khác, được xem là 'tiêu chuẩn vàng' cho hóa trị tấn công (IC) - HCBTT trong ung thư tiến triển tại chỗ vùng đầu cổ để bảo tồn chức năng.

Cisplatin, một trong những thuốc chính trong phác đồ HCBTT, có một số chống chỉ định. Chống chỉ định tuyệt đối bao gồm dị ứng với Cisplatin hoặc các thuốc có platin, phụ nữ có thai hoặc cho con bú. Chống chỉ định tương đối bao gồm tổn thương chức năng thận, tổn thương thính giác, và không phối hợp với các aminosid. Cisplatin cần được bảo quản đúng cách để tránh kết tinh. Thuốc cần được giữ trong lọ kín ở nhiệt độ 2-8°C và tránh ánh sáng. Sau khi pha thành dung dịch, không nên để trong tủ lạnh vì Cisplatin sẽ kết tinh trở lại. Nếu để ở nhiệt độ phòng, dung dịch chỉ có thể sử dụng trong vòng 1 giờ, nếu tránh ánh sáng tốt thì có thể để được 8 giờ. Việc sử dụng thuốc cần tuân thủ nghiêm ngặt hướng dẫn để tránh các tai biến như giảm bạch cầu, hồng cầu, phản ứng da, ứ dịch, độc tính thần kinh và tim mạch, đặc biệt ở bệnh nhân suy gan và khi phối hợp với trastuzumab.